促卵泡激素（Follicle-stimulating Hormone, FSH）是一种由垂体前叶产生的促性腺激素，在个体的发育、生长、青春期性成熟及生殖相关的生理过程中扮演着非常关键的角色。FSH在女性中能够促进卵巢的卵泡发育和成熟，而在男性中则参与精子的形成，因此，在临床上，通过检测血清FSH的浓度，可以评估患者的生殖功能，诊断相关疾病，如卵巢早衰、多囊卵巢综合征等，并有助于医生制定相关治疗方案。然而，FSH药物制剂在临床上主要用于辅助生殖中的不孕女性的控制性卵巢刺激，以获得更多的卵母细胞用于体外受精和胚胎移植（IVF-ET）治疗。本文目的是回顾FSH的发现和其制剂临床应用的发展历程。
1、发现的背景
1910年，Crowe等人发现部分切除垂体会导致成年狗生殖器的萎缩和幼犬的持续性幼稚型及性功能不全，说明垂体功能和性腺发育有关。1912年，外科医生Aschner 博士发现在下丘脑和垂体之间出现损害的头部创伤会导致男性和女性出现垂体功能减退和性腺萎缩。据此，他第一个提出了下丘脑-垂体的促性腺激素作用。后来，其他科学家研究发现行垂体切除术后的幼年动物不会出现性发育。如果每天将小鼠、大鼠、猫、兔子和豚鼠的前脑垂体组织移植到未成熟的雄性和雌性小鼠及大鼠体内，会迅速促使它们提前达到性成熟并出现超排卵现象。1926年，医学博士Zondek展示了卵巢功能受到垂体的调节，即将成年的奶牛、公牛和人的垂体前叶移植到幼年动物可以激起性青春期的快速发育。
展开剩余82%2、FSH的发现
1930年，Zondek博士向人们展示了卵巢功能受到垂体的调节，提出了垂体分泌两种激素FSH（称作Prolan A或Follikelreifungshormon）和黄体生成素LH（称作Prolan B或Luteinisierungshormon）调节卵巢功能和子宫内膜变化的假说，这个假说仅1年后就被证实，因为Fevold等人从垂体中提取出这两种激素。
3、FSH临床应用的历程
（1）动物源性FSH
1937 年，从怀孕母马血提取的促性腺激素（PMSG）以及从羊、猪垂体中提取的FSH被用于无排卵的女性。通过总结这些药物的治疗经验，1941 年两步法促排卵方案的概念开始建立，即使用FSH进行卵巢刺激，再用人绒毛膜促性腺激素（hCG）诱导排卵。随后，人们采用这种方案和动物源性的PMSG 和垂体提取物的FSH治疗23例重度无月经妇女，其中19例出现了月经。然而，这种提取物的因易产生抗体而导致效果不稳定，并产生了严重不良反应，逐渐为临床淘汰。1973年PMSG产品彻底退出医药市场。
（2）尸源性FSH
1958年，从人尸垂体提取的FSH产品应用于临床，被命名为人垂体促性腺激素（human pituitary gonadotrophin ，HPG）。HPG在临床上广泛用于垂体切除女性的促排卵和辅助生殖技术中促排卵。直到1988年，因发现注射HPG治疗的12例患者得了克雅氏病（疯牛病）才彻底退出医疗市场。
（3）尿源性FSH
尿源性FSH实际上包含两种，即人绝经期促性腺激素（Human menopausal gonadotrophin, HMG）和u-FSH。HMG虽然被称作绝经期促性腺激素，实际上它含有1：1比例的FSH和LH。HGM药物制剂的纯度只有5%，95%都是其它尿蛋白，代表产品有Serono公司生产的 Pergonal产品，Organon 公司生产的 Humegon产品，以及Ferring公司生产的Menogon和Repronex 产品。后来，人们提高了HMG的纯度，从而生产出药物纯度达到70%的HMG-HP, 代表产品主要是Ferring公司的Menopur。
u-FSH可以认为是不含LH的HMG，FSH的药物纯度仅为5%左右，代表产品主要为Serono公司的生产的Metrodin 、Organon生产的公司的Follegon 、Ferring公司生产的Bravelle后来，市场上出现了纯度达到95%的高纯度u-FSH-HP，代表产品为Serono公司的Metrodin HP。另外，国内市场上还有丽珠公司生产的丽申宝和IBSA生产的福特蒙两种u-FSH。
（4）短效重组FSH
随着基因技术的发展，FSH的α亚基和β亚基的人类基因被分离出来，然后克隆到表达性载体质粒中，并被转染到中国仓鼠卵巢（CHO）细胞系中。
目前共分离出两种细胞株，一种是带有两个质粒且稳定表达r FSH的CHO DUKI细胞系，表达出促卵泡激素α（Follitropin alfa），如默克Serono公司的果纳芬Gonal F®；另一个是只含1个质粒的CHO KI细胞系，表达促卵泡激素β（Follitropin beta），如 Organon公司的普丽康Puregon®。此外，国内产品还包括注射用促卵泡激素，如泽盼喜（景泽）、芳乐舒（LG）、金赛恒（金赛）和安欣保（齐鲁）
重组人促卵泡激素的优点包括：能够获得无限量的该激素；产品及最终产品的质量有保证，批次之间保持一致性；还能够获得一种高度纯净的制剂，且不含未知的尿蛋白。此外，最近的一项荟萃分析表明，重组人促卵泡激素的效果优于尿促卵泡激素。
（5）长效FSH制剂--绒促卵泡激素α（FSH-CTP）
绒促卵泡激素α（Corifollitropin alfa, CFA）是通过基因重组技术把FSH的β亚基和hCG的β亚基羧基端肽（C-terminal peptide ,CTP)链接在一起形成的融合糖蛋白，由于CTP含有4个O-连糖链，从而将FSH的半衰期提升两倍多，达到68小时以上，注射1次可以达到连续7天注射r FSH的临床效果，从而减少了患者注射次数，提高患者治疗的舒适度和治疗的意愿。研究显示绒促卵泡激素α临床疗效非劣于每日注射rFSH。目前市场上，绒促卵泡激素α代表产品为“晟诺娃”，是唯一一款中国首个长效促卵泡激素，是由上海宝济药业和安科生物携手合作的，填补了中国长效促卵泡激素领域的空白，给辅助生殖患者提供了全新的选择。
总之，从动物源、尸源到尿源FSH，实际上是解决获得FSH来源的问题，rFSH解决了高纯度FSH来源的问题，但是每天都需注射，给患者造成了较多不适感，且容易忘记或错误注射，从而影响治疗效果，而绒促卵泡激素α则能给患者带来更多的便利，极大程度上减轻患者负担，提高依从性。实际上，先进的产品终将逐步取代落后的产品，这是技术进步的表现。约10年前国外的促排卵市场就已全面使用长效FSH的绒促卵泡激素α，以长效制剂逐渐替代使用繁琐的短效制剂也已成为不可改变的趋势。（作者：融冰）
FSH的α亚基和β亚基结构示意图
本文主要参考文献：
[1] Pouwer AW, Farquhar C, Kremer JA. Long-acting FSH versus daily FSH for women undergoing assisted reproduction. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jul 14;2015(7):CD009577. doi: 10.1002/14651858.CD009577.
[2] Ludwig M, Felberbaum RE, Diedrich K, Lunenfeld B. Ovarian stimulation: from basic science to clinical application. Reprod Biomed Online. 2002;5 Suppl 1:73-86. doi: 10.1016/s1472-6483(11)60221-6.
[3] Bassett RM, Driebergen R. Continued improvements in the quality and consistency of follitropin alfa, recombinant human FSH. Reprod Biomed Online. 2005 Feb;10(2):169-77. doi: 10.1016/s1472-6483(10)60937-6.
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